¿Cómo será el futuro del tratamiento para el ACV?

Según la OMS, el ACV y otras enfermedades cerebrovasculares causan la muerte de aproximadamente 5,7 millones de personas por año.
Dres. Howells DW, Donnan GA
Plos Medicine 2010;

La importancia del problema

El accidente cerebrovascular (ACV) es la segunda causa de muerte e incapacidad en el mundo. El 80% de los ACV son isquémicos, causados por la oclusión de una arteria cerebral y el 20% son producidos por hemorragia intracerebral.

Según la OMS, el ACV y otras enfermedades cerebrovasculares causan la muerte de aproximadamente 5,7 millones de personas por año. Esta cifra señala la apremiante necesidad de disminuir esta carga mediante el mejor empleo de los tratamientos existentes y la identificación de otros nuevos.

Heterogeneidad de los mecanismos causales y de la fisiopatología del ACV

La característica singular del ACV, que puede generar oportunidades para nuevos tratamientos, es la heterogeneidad de los mecanismos que lo producen. Éstos van desde la embolia arterial a la embolia cardíaca, la enfermedad de los pequeños vasos in situ o la disección arterial. La hemorragia intracerebral puede ser causada por enfermedad hipertensiva de los pequeños vasos, angiopatía amiloide o ruptura de aneurismas sacciformes. Factores de riesgo, tales como fibrilación auricular, hipertensión, tabaquismo, diabetes y alteraciones del metabolismo lipídico contribuyen a la aterosclerosis subyacente o a la formación de émbolos. También se ha determinado la secuencia de eventos, es decir la cascada isquémica, que se produce tras el ACV isquémico. Las neuronas expuestas a reducciones extremas del flujo sanguíneo (el ‘‘núcleo isquémico’’) pierden su potencial de membrana, sufren daño estructural irreversible y mueren. En las zonas circundantes (la ‘‘penumbra isquémica’’) la disminución del flujo sanguíneo es suficiente para afectar la función neuronal, pero no para causar la muerte neuronal inmediata. La supervivencia tisular depende de la profundidad y la duración de la isquemia. El conocimiento de este proceso generó el concepto de los tratamientos de reperfusión y de neuroprotección.

Veinte años de adelantos rápidos, pero ‘‘heredados’’

Se han producido notables progresos en el tratamiento del ACV en las dos últimas décadas. Muchos de estos avances se desarrollaron sobre la base de su eficacia en otras entidades, es decir que provienen de investigaciones en otras disciplinas. Por ejemplo, se halló que los antihipertensivos, como los inhibidores de la ECA, que fueron creados para disminuir el riesgo de lesión vascular e infarto de miocardio, reducen la incidencia de ACV. Asimismo, se descubrió que las estatinas, creadas para disminuir el colesterol LDL protegen contra el ACV. Los tratamientos trombolíticos y antiagregantes plaquetarios se desarrollaron a partir del tratamiento de la cardiopatía isquémica. La hemicraniectomía que se efectúa para aliviar la presión en algunos casos de ACV isquémico se empleaba para los traumatismos de cráneo. Como estas intervenciones fueron beneficiosas, se sugiere el seguimiento continuo de otras disciplinas, al mismo tiempo que investigaciones específicas sobre el ACV. Los autores señalan los beneficios de las intervenciones existentes e intentan definir de dónde pueden surgir los próximos recursos terapéuticos.

La próxima generación terapéutica: nuevos giros sobre los tratamientos existentes

Prevención primaria y secundaria. Es probable que los mayores beneficios provengan de intensificar las estrategias actuales. La disminución de la incidencia y de la mortalidad del ACV en los países desarrollados se debe al mejor control de los factores de riesgo. Sin embargo no sólo el mejor control de la presión arterial generó la reducción en la mortalidad del ACV. También son importantes los efectos antiinflamatorios reconocidos recientemente de los inhibidores de la ECA y de las estatinas. Es necesario reconocer mejor la fibrilación auricular (FA), que es un factor de riesgo que a menudo se pasa por alto. Es posible prevenir el ACV en la FA con nuevas clases de fármacos, como los inhibidores de la trombina. Con el creciente impacto del síndrome metabólico, los tratamientos con incretina, que ayudan a controlar la hiperglucemia y la hiperlipidemia, asociados con mejores hábitos de vida pueden también ser útiles a futuro. Los agentes antiplaquetarios han sido el pilar principal de la prevención secundaria del ACV. Sin embargo, es posible que se haya alcanzado un techo de reducción del riesgo relativo de alrededor del 20% y la profundización de los efectos antiplaquetarios puede causar hemorragias inaceptables.

¿Pueden los estudios por imágenes y otros biomarcadores contribuir en la búsqueda de nuevos tratamientos? Aunque es posible que no sea costo-eficaz, la detección sistemática de aneurismas asintomáticos, variaciones en la anatomía del polígono de Willis y colateralización arterial pueden ser útiles.

Es necesario evaluar en la población general los informes de que la variación en la expresión de moléculas, como el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) y el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) podría definir el riesgo en subcontextos específicos. La bioinformática quizás contribuya a evaluar los marcadores proteicos o de ARNm para determinar el riesgo de ACV.

ACV agudo

Nuevos enfoques del tratamiento trombolítico. La recanalización y el restablecimiento del flujo sanguíneo por lisis del trombo con el activador del plasminógeno tisular (tPA) benefician sólo a una pequeña proporción de pacientes con ACV. La estrecha ventana de tiempo (3 horas) y el riesgo de hemorragia limitan su empleo. La ventana ahora se amplió a 4,5 horas y la RM o la TC de las zonas de “penumbra” quizás la extiendan más aún. Las pruebas con biomarcadores también se pueden emplear para disminuir los efectos tóxicos de los agentes trombolíticos. Asimismo, los inhibidores de TAFI serían profibrinolíticos eficaces y seguros para emplear junto con los tratamientos trombolíticos existentes.

Eliminación o ruptura mecánica del coágulo. El empleo de dispositivos mecánicos para eliminar los coágulos después de un ACV agudo es lógico, pero trabajoso y caro. Se supone que es útil, sobre la base de los resultados de las intervenciones con catéter para tratar la isquemia aguda de miocardio. Hay posibilidades de crear mejores dispositivos para eliminar el coágulo, así como de mejorar los sistemas de salud para poder hacerlo oportunamente.

Neuroprotección. Parece prematuro decir, como se suele oir, que ”la neuroprotección está muerta’’. Revisiones sistemáticas y metanálisis revelaron deficiencias en los diseños experimentales.

Se halló que la hipotermia es eficaz contra las secuelas neurológicas del paro cardíaco; son necesarias investigaciones de fase III a gran escala sobre el ACV. También se deberían considerar fármacos que disminuyan directamente la temperatura corporal. Por ejemplo, el improgan, que pertenece a una nueva clase de analgésicos no opioides, puede reducir la temperatura central en roedores en 1o C dentro de los 10 minutos de su empleo. También se están considerando fármacos que alteran el punto de ajuste termorregulatorio y hacen que la hipotermia sea más tolerable al reducir los escalofríos.

El momento de comienzo del tratamiento tras el ACV es esencial. Es posible que la neuroprotección sea útil sólo si finalmente se produce la reperfusión. En otras disciplinas, los tiempos de isquemia para el trasplante renal, cardíaco y pulmonar debido a los adelantos en el almacenamiento en frío y a los líquidos de conservación son impactantes. De ahí que ‘‘congelar’’ la zona de “penumbra” con neuroprotectores sería un objetivo realista mientras se aguarda la reperfusión. Un ejemplo es con oxígeno normobárico, que aumenta la presión parcial de oxígeno de la zona de “penumbra” y reduce el volumen del infarto en animales.

¿De dónde pueden provenir las nuevas clases de tratamientos?

Es probable que se generen tratamientos totalmente nuevos a partir de dos campos: la estimulación de la neuroplasticidad y el develamiento del código genético que da cuenta de la heterogeneidad del ACV.

Estimulación de la plasticidad. Uno de los adelantos más importantes en las neurociencias ha sido el reconocimiento de la plasticidad dependiente de la actividad. Las sinapsis se forman y desaparecen según la actividad y la experiencia y los axones y las dendritas pueden alcanzar y retirarse de nuevos blancos. Aunque era sabido que los astrocitos y la microglía responden rápidamente ante una lesión, el descubrimiento de que se pueden generar nuevas neuronas y oligodendroglía a partir de grupos de células madre neuronales fue un cambio de paradigma en la neurología. Estos procesos ofrecen nuevas oportunidades terapéuticas.

En el nivel más sencillo, es posible observar los beneficios después de enriquecer el ambiente o aumentar la actividad motora para mejorar las estrategias de rehabilitación tradicionales. La administración de factores promotores del crecimiento, como el factor de crecimiento nervioso y las familias de proteínas de factor neurotrópico derivado de las células gliales, para intensificar la plasticidad y la regeneración, también puede ser eficaz.

Asimismo puede ser importante la movilización y la activación de la neurogénesis y la plasticidad endógenas con fármacos como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Aunque los implantes cerebrales de células madre sólo brindan un medio de apoyo o plástico que contribuye a la recuperación, estas células pueden madurar e integrarse al circuito neuronal del huésped.

Están surgiendo datos de que la recuperación neuronal y la función inmunitaria están íntimamente ligadas. Los estímulos neuronales parecen regular la actividad de la médula ósea y el bazo, mientras que las citocinas y las moléculas relacionadas facilitan la comunicación neuroinmunitaria local y sistémica. Mientras que esta interacción proporciona un campo importante para la investigación clínica, puede ser una espada de doble filo. Muchos de los blancos moleculares influyen tanto sobre el desarrollo de la lesión aguda como sobre el remodelado neurovascular posterior. Los nuevos enfoques deben poder ocuparse de estas cuestiones temporales esenciales.

Develando el código genético para dar cuenta de la heterogeneidad del ACV. Una vez considerados todos los factores de riesgo, hay una brecha del 40% en el riesgo atribuible poblacional para el ACV. Gran parte de esta brecha pueden ser contribuciones genéticas al riesgo.

El surgimiento del concepto de contribuciones poligénicas al ACV, la tecnología de chips genómicos y los grandes estudios genómicos conocidos como Genome-wide association studies (GWASs) han revolucionado la materia. Grandes estudios colaborativos han permitido a los investigadores obtener datos confiables. Por ejemplo, al investigar el genotipo de más de 310.000 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en más de 1.700 aneurismas intracraneales y 7.400 controles, los SNPs en los cromosomas 2q, 8q y 9p se asociaron con la presencia de aneurisma.

Son necesarios más GWASs a mayor escala en poblaciones con su fenotipo estudiado cuidadosamente para conocer mejor la naturaleza poligénica de la enfermedad cerebrovascular.

Si bien estos estudios están en sus comienzos, hay muchas probabilidades de que surjan tratamientos totalmente novedosos a partir de ellos.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira